Normalde bir bebeğe aileden miras kalan genetik bilgileri 46 kromozomunun olduğuna işaret eder: 23 anneden gelen 23 ise babadan gelmektedir. Down sendromunun birçok vakasında, çocuk, bu kromozomlara ek olarak 21 kromozoma dahi sahiptir. Toplamda ise 46 kromozom yerine 47 kromozoma sahip olmuş olur. Bu ekstra genetik materyaller, fiziksel özelliklerin ve gelişimsel gecikmenin birleşmesiyle DS oluşmaktadır.

DS hastalığının oluşumunun neden olduğuna dair kesin olarak bir bilgi olmamasına ve kromozomlara bağlı bir hata ile ortaya çıkan bu hastalığı önlemek için hiçbir yol olmamasına rağmen, bilim insanları, 35 yaş ve üstü kadınların hamile kalmaları doğrultusunda bu hastalığın riskini taşıdığını öne sürmektedir. 30 yaşındaki bir kadının DS'li bir çocuğa sahip olma riski 900'de 1 iken, 35 yaş ve üstü kadınlarda bu oran yaklaşık 350 kadında 1 görülebilecek şekilde artıyor.